Il 28 ottobre 1922 Mussolini guida la marcia su Roma, che simbolicamente rappresenta l'ascesa al potere del Partito Nazionale Fascista.

La Cremonese viene inserita nel girone B della Lega del Nord nel Campionato di Prima Categoria, in compagnia di Genoa, Milan, Bologna e Juventus. Il Genoa vince il campionato e si qualifica per il girone finale, la Cremonese ottiene il sesto posto dietro alla Juventus.
E proprio la prima volta della Juve allo Zini, il 23 aprile 1923, è la Cremonese a uscire vincente dal confronto: 1 a 0.

Ed è proprio in questi anni che la Cremonese ottiene uno dei massimi risultati storici: è il campionato 1925-26, i grigiorossi sfiorano l'accesso alla finale scudetto, ottenendo un secondo posto alle spalle della Juve.

Nel '26 c'è anche da segnalare la prima chiamata in nazionale per un giocatore della Cremonese. Si tratta di Mariano Tansini, detto la lepre per la straordinaria velocità con cui si involava sulla fascia sinistra. Tansini vestì la maglia azzurra in occasione di Italia - Irlanda 3-0 (21 marzo 1926), Svizzera - Italia 1-1 (18 aprile 1926).

L'anno successivo la Cremonese entra in crisi, finisce il campionato al penultimo posto, ma non retrocede solo grazie all'allargamento dei gironi della prima divisione. Non è comunque un momento facile, alla guida della società viene confermato Balestreri, ma il gerarca fascista, Roberto Farinacci ne diventa presidente onorario.

Nel '28-29, anno in cui la Cremonese chiude al settimo posto, da registrare la prima squalifica per lo Zini. Accade nel match con l'Ambrosiana Inter quando l'arbitro convalida il secondo gol degli ospiti che come il primo era parso in fuorigioco, il pubblico si scatena e all'Inter viene data la partita vinta a tavolino e la squalifica del campo di via Persico per un turno.

Nel Campionato ’29-’30 debutta la Serie A ad unico girone, ma le cose non vanno bene alla Cremonese che retrocede nella neonata serie B, passeranno 54 anni prima che la squadra grigiorossa riesca a riaffacciarsi nel massimo campionato. Da segnalare, il 29 giugno 1930, l’esordio record di Aristide Rossi che a soli 15 anni, 9 mesi e 21 giorni, fa il suo ingresso in un campo di serie A.

Rossi diventa ben presto un punto di riferimento per la squadra, ma i suoi sogni si infrangono il 2 maggio 1937 sul campo del Messina. Durante una partita molto dura, Rossi viene colpito alla testa da un calcio, cade a terra sbattendo contro il palo e procurandosi una brutta ferita alla testa. I soccorsi sono immediati, ma si concentrano sulla ferita sanguinante, e non sul colpo riportato al costato. Rossi muore dopo alcune settimane di agonia a soli 23 anni.

Il decennio successivo la vede navigare con alterni destini in serie B. Momenti di euforia si alternano ad altri di estrema difficoltà, come nel  ’33-’34 quando riuscì ad iscriversi al torneo solo grazie ad una colletta ideata da Farinacci: con 200 lire si acquisiva la posizione di “socio patrono”, con accesso alla tribuna numerata. In questo modo la società riesce a coprire il debito di 100.000 lire e a proseguire nel suo cammino.

L’anno dopo (campionato ’34-’35) la Cremonese si piazza all’ottavo posto, ma retrocede in serie C. E’ l’anno del riordino dei campionati, solo le prime 8 restano in serie B e la Cremonese, giunta a pari merito con il Foggia deve giocare lo spareggio. Finisce in parità 1 a 1, anche dopo i supplementari e si rigioca una settimana dopo. Vince la squadra pugliese per 1 a 0.

Nel 1935-36 la Cremonese, inserita in uno dei quattro gironi di serie C, punta in alto, sfruttando le ricchezze del vivaio, ne esce un campionato dirompente: primo posto e promozione in serie B.

L'anno successivo la squadra resta saldamente nella serie cadetta, piazzandosi al quinto posto. E' in di quell'anno la prima storica vittoria (dopo 25 anni) sul campo del Brescia, doppietta di Lazzaretti.

Nonostante i risultati positivi degli anni precedenti, il campionato 1937-38 segna una nuova retrocessione. In squadra c'e anche Girardengo, figlio del campione del ciclismo. Da segnalare anche il record storico di astinenza da gol, 693 minuti, ed è proprio Girardengo ad interrompere la serie negativa, aprendo le marcature del 5 a 0 col Messina. Con sole 5 vittorie e 19 sconfitte la Cremonese termina al terzultimo posto a torna in C.

Si riparte (1938-39) con un tecnico ungherese, Karl Krappan; la Cremonese disputa un ottimo campionato ma finisce seconda dietro alla Reggiana, unica ammessa ai gironi finali per  la promozione in serie B. L'anno dopo (1939-40), sotto la guida dello stesso tecnico, la squadra finisce terza. Resta la consolazione di una doppia vittoria nel derby con il Crema, con uno storico 5 a 0 nella partita di andata.

Si riparte dall'allenatore per cercare di raggiungere nel 1940-41 la promozione in B. Arriva Karl Sturmer, grosso nome che aveva già allenato squadre importanti come Lazio, Juve, Torino, ma non arriva il salto di qualità desiderato e il cammino grigiorosso si ferma a metà classifica.

La svolta attiva nella stagione 1941-42, nonostante la guerra, la Cremonese dopo quattro anni risale in serie B. Tra le curiosità la doppia vittoria coi cugini cremaschi  (3-1 in trasferta e 2-0 in casa) e la trasferta di Manerbio col Marzotto, seguita da 700 tifosi a bordo di un treno speciale.
In occasione della sfida di vertice tra Cremonese e Parma (gli emiliani chiudono secondi a due punti dai grigiorossi) si registra l' incasso record di 50mila lire. Il precedente primato di 31 mila lire, risaliva a Cremonese - Juventus del 1926.

La stagione 1942-43 è l'ultima regolare prima dello stop delle attività sportive, i grigiorossi finiscono settimi a metà classifica.